EGFR. ALK. BRAF. MET. NTRK. RET. ROS1. Esto puede parecerse a lo que ve cuando derrama una caja de fichas de Scrabble sobre una mesa, pero estas combinaciones de letras son en realidad los nombres de genes que, cuando mutan, impulsan la aparición, el crecimiento y la diseminación del cáncer pulmonar.
En conjunto, las mutaciones en estos siete genes causan aproximadamente un tercio de todos los casos de cáncer pulmonar de células no pequeñas. Y cada uno de ellos tiene al menos un fármaco diseñado para contrarrestarlos que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Para los pacientes que reciben uno de estos fármacos, el tratamiento tiende a ser mucho más eficaz que la quimioterapia, que mata no solo las células cancerosas, sino todas las células de crecimiento rápido. Además, los fármacos dirigidos en general tienen menos efectos secundarios que otras formas de tratamiento.
“Nuestro objetivo siempre es encontrar el mejor tratamiento para cada paciente”, dice la oncóloga médica de Memorial Sloan Kettering Helena Yu, quien se especializa en estudiar terapias dirigidas para el cáncer pulmonar. “Pero no sabe cuál es el mejor tratamiento hasta que no revisa todas las opciones, y no conocerá todas las opciones hasta que realice pruebas moleculares”.
Una historia del desarrollo de pruebas moleculares
Hace casi dos décadas, cuando se estaban evaluando los primeros fármacos para las mutaciones de EGFR, los investigadores de MSK reconocieron que la terapia dirigida sería un enfoque especialmente importante para las personas con cáncer pulmonar. Esto se debía a que los fármacos funcionaban extremadamente bien en un subconjunto de pacientes. Además, muchas personas se beneficiarían, ya que el cáncer pulmonar es muy común. Los fármacos dirigidos se centran en las actividades de las proteínas mutadas en las células cancerosas, detienen el crecimiento de las células, y así dejan mayormente intactas a las células sanas.
Los investigadores de MSK también comprendieron lo vital que era examinar el tejido tumoral y determinar si contenía las mutaciones que se estaban atacando. Los estudios habían demostrado que los fármacos para EGFR eran bastante eficaces en las personas cuyos tumores tenían mutaciones en EGFR. Aquellos cuyos tumores tenían otras mutaciones no se beneficiarían. (Lo que ocurrió no es raro en el desarrollo de fármacos para el cáncer: cuando comenzaron los ensayos de los fármacos dirigidos a EGFR los investigadores no sabían quiénes se beneficiarían más de ellos).
En 2004, MSK fue uno de los primeros hospitales en el mundo en comenzar a realizar pruebas regularmente a personas con cáncer pulmonar de células no pequeñas para detectar mutaciones en EGFR. El desarrollo de esta prueba clínica fue liderado por el patólogo molecular Marc Ladanyi.
En los años posteriores a la creación de esa prueba, el Dr. Ladanyi y su equipo en el Servicio de Diagnósticos Moleculares de MSK han seguido implementando nuevas pruebas moleculares, incluido MSK-IMPACTTM, que amplió los beneficios de las pruebas moleculares a todos los tumores sólidos. Hoy en día, esta prueba puede detectar alteraciones en 505 genes relacionados con el cáncer, y solo se necesita una pequeña muestra de tejido. MSK-IMPACT fue autorizado como un ensayo de perfil genético tumoral por la FDA en 2017. En 2019, MSK comenzó a utilizar MSK-ACCESS, una herramienta que puede detectar mutaciones en 129 genes al analizar solo una pequeña cantidad de sangre. MSK-IMPACT y MSK-ACCESS permiten a los médicos conectar a los pacientes con fármacos diseñados para atacar sus tumores y ofrecen muchos otros detalles sobre la genética de un tumor.
“Cuando un paciente llega a mí con cáncer pulmonar metastásico recién diagnosticado, lo primero que hago es pedir una prueba MSK-ACCESS”, dice la Dra. Yu. “Obtenemos los resultados en dos semanas, y si las células cancerosas contienen una de estas mutaciones, podemos comenzar con una terapia dirigida de inmediato”. Debido a que MSK-IMPACT requiere una muestra de tejido, es posible que no esté disponible para los pacientes que recibieron su biopsia y diagnóstico en otro hospital. Pero si queda suficiente tejido de pruebas anteriores, MSK-IMPACT se puede usar para confirmar el diagnóstico y brindar más detalles. “MSK-IMPACT sigue siendo el procedimiento de referencia para las pruebas moleculares”, agrega.
Los ensayos clínicos dan lugar a nuevas terapias
Como líder del Servicio de Desarrollo Temprano de Fármacos de MSK, el oncólogo médico Alexander Drilon ha estado al frente de varios ensayos clínicos para terapias dirigidas que ahora se utilizan para tratar el cáncer pulmonar y otros tipos de cáncer. Recientemente, lideró el ensayo clínico que dio lugar a la aprobación de selpercatinib (RetevmoTM) por parte de la FDA. Este fármaco trata el cáncer pulmonar y de tiroides causados por una mutación llamada fusión del gen RET. Los estudios mostraron que, entre los pacientes que habían dejado de responder a otros fármacos, al 64 % se les redujeron los tumores cuando les administraron selpercatinib como tratamiento. En el caso de aquellos que nunca habían recibido quimioterapia u otro tratamiento, la respuesta fue aún más alta: 85 %.
MSK-IMPACT puede detectar mutaciones y otros tipos de alteraciones en 505 genes relacionados con el cáncer. La prueba requiere solo una pequeña muestra de tejido tumoral y una muestra de sangre.
MSK-ACCESS puede detectar mutaciones en 129 genes. La prueba requiere dos tubos de sangre.
“Con el desarrollo de más terapias dirigidas, pruebas como MSK-IMPACT, que buscan muchas mutaciones al mismo tiempo, se han vuelto muy importantes”, dijo el Dr. Drilon. “Si realiza pruebas individuales para cada mutación por separado, agotará la cantidad de tejido tumoral del paciente disponible para el análisis”.
Selpercatinib y otras terapias dirigidas fueron inicialmente aprobadas para tratar la enfermedad en estadio IV que no podía ser operada, es decir, cáncer que se había diseminado más allá de los pulmones a otras partes del cuerpo. Los investigadores de MSK ahora están llevando a cabo estudios para determinar si pueden ayudar a personas que padecen cáncer menos avanzado. Los fármacos pueden administrarse antes de la cirugía, para reducir los tumores y hacerlos más fáciles de extirpar, o después de la cirugía, para destruir cualquier resto de cáncer que pueda quedar.
Lamentablemente, muchas personas pueden desarrollar resistencia a estos fármacos, y los investigadores de MSK ahora se concentran en desarrollar nuevos fármacos que puedan reemplazar una terapia dirigida cuando esta deje de funcionar. MSK-ACCESS también juega un papel importante aquí: los médicos pueden utilizar pruebas de sangre para monitorear el cáncer y determinar si ha adquirido mutaciones adicionales, sin necesidad de realizar una biopsia quirúrgica o con aguja para obtener otra muestra de tejido.
Avances en la búsqueda de nuevos fármacos y nuevos objetivos
Los investigadores de MSK también están liderando la búsqueda de fármacos dirigidos a mutaciones en otros genes. En septiembre de 2020, los oncólogos médicos Bob Li y Piro Lito publicaron los resultados del primer ensayo clínico de sotorasib, un fármaco dirigido a una mutación llamada KRAS-G12C. Esta mutación se encuentra en alrededor del 10 % de los casos de cáncer pulmonar de células no pequeñas, más comúnmente en exfumadores o fumadores actuales.
El Dr. Li y el Dr. Drilon también están llevando a cabo un ensayo para determinar si el fármaco trastuzumab deruxtecan (Enhertu®), que fue aprobado para el cáncer de mama en diciembre de 2019, es eficaz en el tratamiento del cáncer pulmonar impulsado por cambios genéticos en un gen llamado HER2.
“Se necesitan pruebas de secuenciación realmente buenas para encontrar todas estas mutaciones”, dice el Dr. Drilon. “A medida que las pruebas se vuelvan más económicas y cada vez más fármacos estén disponibles, la comunidad médica necesita avanzar hacia un paradigma en el que todas las personas con cáncer pulmonar se hagan pruebas moleculares”, dice el Dr. Drilon.
